超微細マグネタイトナノ粒子の磁気誘起温熱療法および生体適合性に及ぼすポリオール法改質剤の影響

Scientific Reports volume 13、記事番号: 7860 (2023) この記事を引用

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マグネタイト ナノ粒子 (Fe3O4 NP) は、磁気誘導温熱療法などのさまざまな生物医学用途で広くテストされています。 この研究では、ポリオール法で合成した Fe3O4 NP のサイズ、形態、磁気誘導温熱効果、および生体適合性に対する修飾剤、すなわちウロトロピン、ポリエチレングリコール、および NH4HCO3 の影響をテストしました。 ナノ粒子は、球形であり、約 10 nm の同様のサイズであることが特徴でした。 同時に、表面は修飾剤に応じてトリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールによって官能化されます。 ウロトロピンの存在下で合成された Fe3O4 NP は、ゼータ電位の高い正の値 (26.03 ± 0.55 mV) に関連して最も高いコロイド安定性を持っていましたが、最も低い比吸収率 (SAR) と固有損失電力 (ILP) によって特徴づけられました。 温熱療法用途で最も高い可能性があるのは、NH4HCO3 を使用して合成された NP であり、SAR と ILP はそれぞれ 69.6 ± 5.2 W/g と 0.613 ± 0.051 nHm2/kg に等しくなります。 広範囲の磁場および細胞毒性試験により応用可能性が確認されました。 研究されたすべての NP の間で、真皮線維芽細胞に対する毒性に差がないことが確認されました。 さらに、自食性構造の数が徐々に増加することを除けば、線維芽細胞の超微細構造に大きな変化は観察されませんでした。

マグネタイト ナノ粒子は、その独特の物理化学的特性と生体適合性により、医療用途で最も有望なナノ材料の 1 つです 1,2。 さらに、Fe3O4 NP は、さまざまなサイズ、形状、コアシェル構造の形で合成でき、シェルは無機またはポリマーベースにすることができます 3,4,5。 ナノ医療専用の多機能プラットフォームを合成するための多くの合成方法と修飾プロトコルが文献で提案されています。 さらに、ドーピングや表面機能化などの形態的な要因だけでなく、さまざまな要因によってマグネタイト ナノ粒子の特性が変化し、適用範囲が変わります。 MRI 造影剤、ドラッグデリバリーシステム、抗がん剤、温熱療法など医療分野での使用の可能性があるにもかかわらず 6,7 、その応用範囲ははるかに広く、触媒作用 8、重金属吸着 9、マイクロ波吸収 10、スーパーキャパシタ 11 などがあります。

マグネタイト ナノ粒子の形態と表面の化学組成の変更は、合成段階中および合成後に実行できます。 Roca et al.3 は、鉄源前駆体の修飾や選択された有機修飾剤の使用など、いくつかの方法でナノ粒子の形状を制御できることを示しました。 さらに、デキストリンや有機酸（酒石酸やクエン酸）などのさまざまな有機修飾剤を使用する共沈法では、マグネタイトナノ粒子表面のサイズと自発的機能化を制御できます12。 Fe3O4 NP の形状とサイズは生体適合性と磁気誘導温熱効果の両方に影響しますが、その表面の官能化により疎水性または親水性ナノ粒子の合成が可能になります 13、14、15、16。 一般に、安定した水ベースの分散液を形成するには、生物医学用途ではマグネタイト ナノ粒子が親水性である必要があります。 これを達成するには、マグネタイト表面を再機能化するか、共沈法とポリオール法を選択してコロイド安定性の高いナノ粒子を合成する必要があります 17、18、19。 共沈法は合成収率が高く、最も研究されている方法の 1 つですが、調製されたナノ粒子は凝集しており、そのサイズ分布は広くなります。 したがって、ポリオール法は生物医学的応用において最も有望である。 この場合、ナノ粒子の表面は、還元溶媒 19 またはエチレンジアミン、(3-アミノプロピル) トリエトキシシラン、クエン酸などの有機修飾剤を反応溶液に導入することによって官能化できます 20、21、22。 機能化されたマグネタイト ナノ粒子は、MRI 造影剤として、または磁気誘導温熱療法の薬剤として使用できます。

磁性 NP は生物医学への応用に大きな可能性を示しています 23。 その 1 つは、特定の種類の細胞や組織を破壊するための局所的温熱療法の誘導です。 この場合、磁鉄鉱ナノ粒子は標的療法の薬剤として使用でき、NP が腫瘍に導入され、温熱療法が誘導されてこれらの腫瘍細胞が破壊され、他の器官や組織は無傷のまま残されます 24。 多くの重篤な副作用を伴う広く使用されている化学療法と比較すると、これは大きな利点です。 ただし、NP が抗がん療法で効率的に使用されるためには、NP が 2 つの主要な特性を備えている必要があります。 1 つは、磁気刺激に応答して腫瘍細胞を死滅させるのに十分な強力な温熱を誘導する能力であり、2 つ目は、その使用が安全であり、他の副作用を引き起こさないことです。

残念ながら、NP はサイズが小さいため、温熱が誘導されない健康な細胞や組織に対して潜在的に有毒であるように見える可能性があります 25。 さらに、生物学的構造に酵素が存在すると、NP はその生物学的特性を変える化学的および構造的変化を受ける可能性があります 26。 したがって、その毒性効果は後で現れ、場合によっては治療後の組織に影響を与える可能性があります。 したがって、できるだけ毒性の低いNPを合成することが不可欠です。 組成、サイズ、凝集傾向、表面修飾など、多くの要因が NP の毒性に影響します 25,26。 ポリエチレングリコールやポリビニルアルコールなどの有機および無機化合物によるコーティングは、NP の毒性を軽減する最も一般的な NP の修飾です 27。 この修飾により、NP の凝集が防止され、タンパク質、酵素、その他の細胞化合物との相互作用から保護されます 28。 別のタイプの修飾は、電荷などの適切な化学的および物理的特性を与える官能化です。 また、有機化合物またはタンパク質との組み合わせは、NP の内部移行と毒性に影響を与えます 29。 さらに、タンパク質と結合すると、タンパク質に特定の種類の細胞への親和性（NP を介した標的薬物送達に望ましい）を与えたり、生体適合性を高めたりすることができます 30。

文献によれば、マグネタイトナノ粒子はヒト線維芽細胞に対して低い細胞毒性を示すことが示されています31。 しかし、マグネタイトナノ粒子による患者の治療は、間違いなく一部の細胞に悪影響を及ぼし、パーキンソン病、アルツハイマー病 32,33 または心血管疾患 34 などの疾患の発症につながる可能性があります。 ナノ粒子の細胞毒性は、凝集速度、環境条件、ナノ粒子のサイズ、形状、濃度、割合、およびシェルの形成に使用されるポリマーの種類に依存することが知られています33。 したがって、ナノ粒子の研究は、生体適合性を失わずにナノ粒子の性能を向上させ、治療中のナノ粒子の使用に関連した病気の発症の可能性を最小限に抑えるために非常に重要です。 そこで本研究では、ポリオール法を用いて、表面を修飾したサイズ約10 nmの超微粒子マグネタイトナノ粒子を合成した。 表面化学および磁気誘導温熱効果に対する合成方法と修飾の役割を決定するために、有機 (ポリエチレングリコール、ヘキサメチレンテトラミン) および無機 (重炭酸アンモニウム) 修飾剤が追加されました。 さまざまな分子量のポリエチレン グリコールは生物医学用途専用のマグネタイト ナノ粒子の合成において広くテストされていますが、重炭酸アンモニウムとヘキサメチレンテトラミンはこの分野ではまだテストされていません。 しかし、研究のいくつかは、独特の形態と特性を持つマグネタイトナノ粒子の合成（特に熱水経路を使用）におけるそれらの役割を確認しています35、36、37、38。 したがって、サイズとコロイドの安定性に対するこれらの修飾剤の役割が、抗がん治療における制御された薬物送達プロセスにおける興味深いアプローチとなる可能性のある周期的温熱治療にマグネタイトナノ粒子を適用する可能性とともに検討されました。 さらに、インビトロでのヒト線維芽細胞に対するそれらの毒性が試験され、適用された合成修飾との関連で議論された。

マグネタイト ナノ粒子は、ポリオール法とポリエチレン グリコール 600 (PEG)、ウロトロピン (ヘキサメチレンテトラミン)、および NH4HCO3 を修飾剤として使用して合成されました。 合成されたサンプルは、それぞれ Fe3O4-PEG、Fe3O4-URO、および Fe3O4-NH4HCO3 としてマークされました。 Fe3O4-URO および Fe3O4-NH4HCO3 ナノ粒子を合成するために、5 mmol の Fe(acac)3 を 100 ml のトリエチレングリコール (TREG) に溶解しました。 その後、2 mmol のヘキサメチレンテトラミンまたは NH4HCO3 を溶液に添加し、271 °C に加熱しました。 合成は 30 分で完了しました。 次に、生成物を室温まで冷却し、酢酸エチル１００ｍｌを加えて超微粒子ナノ粒子を沈殿させた。 最後に、磁場を使用して黒色生成物を反応後溶液から除去し、酢酸エチルで３回洗浄した。 同様の手順を適用して、Fe3O4-PEG ナノ粒子を取得しました。 この場合、合成は、他の修飾剤を添加せずに、ＰＥＧおよびＴＲＥＧ（それぞれ２５：７５ｍｌ）を使用して実行された。 合成されたナノ粒子は、さらなる特性評価のために酢酸エチル中に保存されました。 すべてのテストの前に、磁場を使用して酢酸エチルからナノ粒子を除去しました。 その後、サンプルを脱イオン水で 3 回洗浄し、60 °C で乾燥させて、磁気温熱療法および細胞毒性測定専用の分散液中に酢酸エチルが存在しないことを確認しました。

合成されたサンプルの構造と相純度は、X 線回折法を使用して分析されました。 調査は、放射線源として銅管Cu Kα（λ = 0.15406 nm）を備えたRiraku MiniFlex 600（株式会社リガク、東京、日本）回折計で実施されました（管電圧40 kV、電流15 mA）。 スキャンステップ幅は、2θスケールの20°から90°までのスキャン範囲で0.02°でした。 合成サンプルの形態と構造は、透過型電子顕微鏡 (TEM) S/TEM TITAN 80-300 (FEI Company、アイントホーフェン、オランダ) を使用して決定されました。 この目的のために、合成されたナノ粒子数ミリグラムを超純エタノール中で超音波処理し、安定した分散液を得ました。 その後、この分散液を 1 滴、カーボン膜を備えた銅グリッド上に置きました。

ナノ粒子の平均サイズ (平均値としての DTEM) は、少なくとも 100 個の異なるナノ粒子と少なくとも 3 つの異なる顕微鏡写真について測定されました。 さらに、ナノ粒子の表面上の修飾剤の存在は、赤外分光法を使用して測定されました。 Nicolet 6700/8700 FTIR 分光計 (Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA、USA) を使用し、赤外透過モードで KBr ペレット法を使用してマグネタイト ナノ粒子のフーリエ変換赤外 (FTIR) スペクトルを測定しました。 磁気特性は、振動サンプル磁力計 LakeShore VSM 7307 を使用して、室温および最大 10 kOe の磁場中で特性評価されました。 コロイド安定性試験は、濃度３ｍｇ／ｍｌおよび１０ｍｇ／ｍｌの水分散液について実施した。 この目的のために、洗浄および乾燥させたマグネタイト ナノ粒子を、パルス モードの UP200St デバイス (26 kHz、10 W) を使用して脱イオン水で超音波処理しました。 分散粒子のゼータ電位および平均サイズ分布は、室温で 10 秒の自己相関関数を備えた Zetasizer Nano ZS (Malvern PANalytical Ltd、英国) によって分析されました。 サンプルは 3 回測定されました。 Fe3O4 の特性評価のための標準パラメータ (屈折率 = 2 および吸光度 = 0.01) が選択されました。

磁気誘発温熱は、10 mg/ml に等しい濃度の水分散液に対して、D5 熱量測定コイルセット デバイス (nanoScale Biomagnetics SL) を備えた D5 シリーズ自動ドライバー G2 を使用して測定されました。 すべての測定において、分散液は測定直前に 10 分間超音波処理されました。 まず、磁気温熱療法に対するマグネタイト濃度の役割を、3 mg/ml、5 mg/ml、および 10 mg/ml に等しい濃度の水分散液について決定しました。 測定は、386.5 kHz に等しい一定の周波数と 27 kA/m の磁場強度で実行されました。 次に、誘発された温熱に対する周波数と磁場の役割を、304.7 kHz と 30 kA/m、347.0 kHz と 26.3 kA/m、386.5 kHz と 17.1 kA/m、386.5 kHz と 23.65 の 5 つのパラメータセットについて研究しました。 kA/m、386.5kHz、27kA/m。 すべての測定は、新たに調製した分散液について 3 回繰り返しました。 同じ分散液による誘発効果（周期誘発ハイパーサーミア）の再現性を、同じサンプルを 386.5 kHz および 27 kA/m で 5 回加熱および冷却することにより、選択したサンプルについてテストしました。 最後に、磁気誘導温熱は、はるかに低い磁場 (5、10、および 15 kA/m) および一定周波数 (304.7 kHz) で測定されました。

ヒト皮膚線維芽細胞 (PDF1) は、American Type Cell Culture Collection (ATCC、マナッサス、VI、米国) から購入しました。 細胞は、高グルコース（5 g/L）を含み、10% 熱不活化ウシ胎児血清（FBS、PAN Biotech、ドイツ）、抗生物質（1000 U/L）を補充したダルベコ改変イーグル培地（DMEM、Sigma Aldrich、ドイツ）で培養しました。 mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、250μg/mlアムホテリシンB(PAA Laboratories GmbH、オーストリア))および2 mM L-グルタミン(PAA Laboratories GmbH、オーストリア)。 酢酸エチルが存在しないことを確認するために、サンプルを脱イオン水で洗浄し、60 °C で一晩乾燥させました。 実験のために、脱イオン水中０．２５ｍｇ／ｍｌの開始濃度を有する安定なナノ粒子分散液を調製した。 細胞は、5% CO2 を含む加湿雰囲気下、37 °C で培養されました。 90% になった時点で、コンフルエントな細胞を新しい 75cm2 培養皿に移し、1:3 に減らしました。 継代9代目の細胞を実験に使用しました。 細胞毒性アッセイは 48 ウェル プレート形式で実施されました。 前日に、試験細胞を 250 μL の培地に 1 ウェルあたり 25×103 細胞の密度で播種しました。 翌日、ナノ粒子を最終濃度 10、25、50、75、および 100 μg/mL に達するように添加し、24、48、および 72 時間インキュベートしました。 この後、培地を、培地中のアラマブルー（Thermo Scientific、ドイツ）の10%溶液120μLと交換し、1時間インキュベートした。 この後、100 μl を回収し、VICTOR X5 マルチラベル プレート リーダー (Perkin Elmer、米国) を使用して EM/EX 590/560 nm で蛍光を測定しました。 結果は、対照 (未処理) 細胞のパーセンテージとして表示されました。 細胞の生存率を視覚化するために、ナノ粒子と7～2時間インキュベートした後、培地を5μg/mlの臭化エチジウム（Thermo Scientific、ドイツ）および0.2nMのフルオレセインジアセテート（FDA、Sigma Aldrich、ドイツ）を含むPBSに置き換えました。 、１０分間インキュベートし、蛍光顕微鏡下で観察した。

線維芽細胞の超微細構造変化は、TEM 分析に基づいて決定されました。 線維芽細胞を、50 μg/ml 濃度の NP で 24、48、および 72 時間処理しました。 次に、トリプシン処理によって剥がし、標準的な TEM 分析方法に従って細胞懸濁液を調製しました。洗浄、脱水し、エポキシ樹脂 (Epoxy Embedding Medium Kit; Sigma) に包埋しました 39,40。 極薄セクト。 （70 nm）を Leica Ultracut UCT25 ウルトラミクロトームで切断し、酢酸ウラニルとクエン酸鉛で染色しました。 材料は、Hitachi H500 透過型電子顕微鏡を 75 kV で使用して分析されました41。

磁鉄鉱ナノ粒子の構造と形態は、X 線回折 (XRD) と透過型電子顕微鏡 (TEM) を使用して研究されました。 まず、マグネタイトナノ粒子の形状とサイズがTEM画像分析に基づいて決定されました（図1a〜h）。 HAADF STEM（図1a〜c）およびTEM（図1d〜f）画像からわかるように、すべてのナノ粒子はほぼ球形の形状を特徴とし、粉末の形で凝集構造を形成しています。 興味深いことに、Fe3O4-PEG NPの場合にのみ、コアシェル構造がTEM画像で観察され（図1g）、このナノ構造は目に見えるナノメートルサイズのポリマーコーティングに関連しています。 さらに、この構造は Fe3O4-URO および Fe3O4-NH4HCO3 NP の TEM 画像では見えなかったため、この非晶質様シェルはマグネタイトコア表面上の PEG の存在に起因すると結論付けることができます。 典型的なマグネタイトスピネル構造の存在は、XRDパターン分析に基づいて確認されました（図2a）。 特定された回折ピークはすべてマグネタイト相 (Fd-3 m 空間群、カード番号 00-019-0629) に起因すると考えられます。 観察されたピークの広がりは、主にナノサイズ材料の超微細結晶子サイズと内部ひずみに関連しています。 したがって、平均結晶子サイズ (DXRD) は、Halder-Wagner 法を使用して計算され、表 1 にリストされています。この方法では、回折ピークの広がりに対する超微細サイズとひずみの両方の影響が式 1、2、3 に従って考慮されます。 (1)～(3)42、43、44。

ここで、DXRD は平均結晶子サイズ、ε は微小歪み、FWHM は回折ピークの半値全幅、θ は回折角、λ は X 線の波長です。 それによると、式(1)を書き換えることができる。 (1) そして、ハルダー・ワグナープロット上で得られた曲線の傾きから DXRD を決定します (図 2b を参照)。

ここで、K はマグネタイト ナノ粒子の分析例では 0.94 に等しい定数です。

Fe3O4-URO NP (a、d)、Fe3O4-NH4HCO3 NP (b、e)、および Fe3O4-PEG NP (c、f、g) について得られた透過顕微鏡画像分析の結果。 (ac) 高角度環状暗視野走査透過型電子顕微鏡画像。 (dg) 透過型電子顕微鏡画像。 (h) 粒子サイズ分布のヒストグラム。

(a) 特徴的なミラー指数を持つ合成マグネタイト ナノ粒子の XRD パターン (Fd-3 m 空間群、カード番号 00–019-0629)、(b) (220)、(311)、(400) からのハルダー ワグナー プロット、 (422)、(440)、および (511) 回折ピーク (すべての場合で R2 が 0.99 以上)、(c) 官能化表面の存在に関連する顕著な同定振動を伴うマグネタイト ナノ粒子の FTIR スペクトル、(d) 表面の巨視的画像10 mg/ml の高濃度でのマグネタイト ナノ粒子のコロイド分散の時間領域での安定性、つまり 0 から 120 時間の変化 (左から: Fe3O4-URO NP、Fe3O4-NH4HCO3 NP、および Fe3O4-PEG NP)。

界面化学および水中でのコロイド安定性に対する合成方法の影響をさらにテストし、得られた結果を図2cおよびdに示します。 ご覧のとおり、異なる修飾剤を使用したにもかかわらず、マグネタイト表面はすべての場合において、グリコール分子（Fe3O4-URO NP および Fe3O4-NH4HCO3 NP の場合はトリエチレン）、および Fe3O4-PEG NP の表面上の PEG によって官能化されており、これは TEM と一致しています。画像解析。 ウロトロピンとNH4HCO3を使用して合成されたサンプルにNH振動が存在しないことは、合成中の両方の化合物の分解に関連している可能性があります。 このプロセスで形成されるアンモニアなどの生成物は、マグネタイト表面との相互作用を通じて機能化に影響を与える可能性があります。 ただし、NH4HCO3 の分解は、Fe(acac)3 の分解温度より低い温度でも発生します。 したがって、この修飾因子の役割はウロトロピンの場合よりもはるかに小さいはずです。

超微細マグネタイトナノ粒子に典型的な、Fe-O 結合が 400 ～ 650 cm-112 の範囲で観察されました。 グリコール中の -CH2-OH-CH2- の存在に関連する C-O-C エーテル伸縮振動は、約 1100 cm-145 で観察されました。 また、CH の曲げと C-O の伸縮に関連するエチレングリコールでコーティングされたマグネタイト ナノ粒子の振動の特性が、それぞれ約 1429 および 1054 cm-1 で観察されました 35,46。約 1633 cm-1 の広い振動は、H-O の振動に対応します。 –H 変形ピーク 47,48。 グリコール分子がすべてのナノ粒子を官能化し、それらのサイズが類似しているとしても、それらのコロイド安定性は同じではありません。 最も安定したコロイドは、10 mg/ml という高いマグネタイト濃度であっても、Fe3O4-URO NP から得られました。 Fe3O4-NH4HCO3 NP および Fe3O4-PEG NP は 30 分後に分散液中で急速に沈降しましたが、Fe3O4-URO NP 水分散液は沈降せずに 5 日間以上保存できます（図 2d）。 FTIR分析によると、ウロトロピンはFe3O4の表面を官能化しないが、それでも高いコロイド安定性を備えたナノ粒子の合成に役割を果たしている。 200℃以上で現れるウロトロピンの分解生成物（アンモニアやホルムアルデヒド）がこのプロセスに関与している可能性があります49。

これらの予期せぬ観察によれば、ゼータ電位値 (ζ 電位) と凝集体直径 (DDLS) は、水分散体の動的光散乱 (DLS) 法を使用して測定されました。 １０ｍｇ／ｍｌに等しい濃度の分散液の分析結果を表１に示す。 見てわかるように、ウロトロピンの存在下で合成されたマグネタイト ナノ粒子は、Fe3O4-PEG NP の 4 倍以上、Fe3O4-NH4HCO3 NP より 2.5 倍以上小さい、最も低い凝集体直径値を特徴としています。 より低い濃度値でも同じ傾向が観察されました (表 S1)。 ただし、Fe3O4-URO NP の凝集直径の値は分散濃度に依存しませんが、他の 2 つのサンプルの DDLS の値は 10 mg/ml の分散と比較してはるかに低くなります。 すべてのナノ粒子の ζ 電位は正であり、これはコーティングされたマグネタイト ナノ粒子の特徴です 35。 一般に、ゼータ電位が -25 mV 未満で + 25 mV より高いナノ粒子は、コロイド安定性が高いという特徴があり、これは Fe3O4-URO 分散液で観察されたことを裏付けています。 Fe3O4-NH4HCO3 および Fe3O4-PEG は、9.29 ± 1.91 および 14.53 ± 1.02 mV に相当するはるかに低い ζ 電位値を持ち、その結果、はるかに大きな凝集体が形成され、不安定な分散が形成されます。

ゼータ電位値は、低濃度（3 mg/ml、表 S1 を参照）と高濃度（10 mg/ml）で異なります。 しかし、Fe3O4-URO、Fe3O4-PEG、およびFe3O4-NH4HCO3の間の同様のζ電位変化は、低濃度でも容易に観察できます。 ゼータ電位値のこれらの変化は典型的なものであり、Kaszuba et al.50 によって以前に議論されました。 彼らの研究によれば、ここで得られた値（高濃度の場合）は、絶対的なゼータ電位値ではなく、相対的なゼータ電位値として扱われなければなりません。 ただし、これは、これと等しい濃度の分散液の特性を記述しているため、絶対値よりも関連性があり、磁気ハイパーサーミア測定でさらにテストされます。

磁気ハイパーサーミア用途に使用できるナノ粒子は、ほとんどが超常磁性または強磁性の特性を持つ単磁区粒子です。 一般に、強磁性の特性は、ヒステリシス損失が大きいほど、交番磁場下でより多くの熱を生成します51。 一方、超常磁性粒子の場合、外部磁場が除去されている間、ナノ粒子は完全に磁化されていないため、生物医学用途（磁気温熱剤としてだけでなく薬物送達システムとしても）に独自の利点がもたらされます。 52、53。 したがって、合成されたナノ粒子の磁気特性は、VSM曲線に基づいて決定されました（図3）。 ご覧のとおり、有機修飾剤が異なるにもかかわらず、合成されたすべてのサンプルは超常磁性状態を特徴としています。 飽和磁化 (Ms) 間のわずかな違いのみが観察されます。 Ms の最も高い値は、Fe3O4-PEG および Fe3O4-NH4HCO3 NP (60.4 および 60.1 mu/g) であり、Fe3O4-URO NP の Ms は 57.5 mu/g に相当します。 保磁力 (Hc) の変化もわずかで、このパラメーターの値は約 1 Oe であり、すべてのマグネタイト ナノ粒子の超常磁性状態が確認されます。

ウロトロピン（Fe3O4-URO NP）、NH4HCO3（Fe3O4-NH4HCO3 NP）およびポリエチレングリコール（Fe3O4-PEG NP）の存在下で合成された超常磁性マグネタイトナノ粒子のヒステリシスループ。

磁気温熱療法は最も有望な癌治療法の 1 つであり、これはマグネタイトなどの生体適合性磁性ナノ粒子を使用し、健康な細胞に重大な悪影響を与えることなく癌細胞を局所的にのみ治療する可能性に関連しています。 残念ながら、健康な細胞に影響を与えずに腫瘍細胞を加熱すべき最高温度についての単純なルールはありません。 一般に、この温度は 39 ～ 45 °C の範囲である必要があり、これを超えると細胞の熱アブレーションが発生する可能性があります 24。 磁性ナノ粒子の場合、磁性ナノ粒子によって発生する熱は、ニール緩和とブラウン緩和に関係します。 最初のプロセスは磁場に平行な磁気モーメントの再配向に関係し、2 番目のプロセスは外部磁場におけるナノ粒子全体の動きに関係します54。 したがって、生成される熱エネルギーの値は、異なるサイズ、形状、凝集率、さらにはコアシェルナノ構造を備えたナノ粒子を合成することによって、また交流磁場（AMF）の周波数と強度を変化させることによって簡単に変更できます55。

磁気誘導温熱効果の場合、さまざまなパラメータが生成される効果に影響を与えます。 したがって、この研究では、Fe3O4-URO NP、Fe3O4-NH4HCO3 NP、および Fe3O4-PEG NP に対するマグネタイト ナノ粒子濃度、AMF 周波数 (f) および強度 (H) の影響を決定しました。 まず、磁気誘起温熱に対するナノ粒子濃度の影響を、3 つの異なる濃度、一定周波数、および磁場強度について決定しました。 次に、新たに開発された適用基準に従って、6.6 ∙109 A/ms から 10.4 ∙109 A/ms の範囲の高 H·f パラメータについて周波数と強度の影響を測定し、特定の研究に最適なサンプルを選択しました。吸収率と固有損失電力パラメータ。 SAR (比吸収率) は、磁性材料が交流磁場からエネルギーを吸収する能力を決定し、質量単位あたりのサンプルによって吸収される電力量として定義されます。 研究した磁性コロイドの場合、この力は時間および質量あたりの熱に変換されるエネルギー量として表すことができます。 したがって、ＳＡＲ値は、式（１）を用いて計算することができる。 (5)。

ここで、Q は発生した熱、mnp はナノ粒子の質量、Δt は熱が発生した時間です。 使用される断熱システムで発生する熱は、熱量測定のアプローチに基づいて決定され、次のように表されます。

ここで、cnp と cl はナノ粒子と液体キャリアの比熱容量、mnp と ml はナノ粒子と液体キャリアの質量、ΔT は AMF によって生成される温度の変化です。 mnpcnp < < mlcl であり、サンプル C のコロイド濃度が mnp/Vl に等しいと仮定すると、SAR は次のように表すことができます。

ここで、δl は液体キャリア密度、\(\left( {\frac{\partial T}{{\partial t}}} \right)_{max}\) は次式で近似したコロイドの最大加熱速度です。修正された Box-Lucas モデル (MBL):

ここで、Teq はコロイドの平衡温度、T0 はコロイドの初期温度、τ はサンプルの特性に応じた特性加熱時間です。 したがって、SAR 値は次のように表すことができます。

SAR は磁場の強さと周波数に依存しますが、実験室の結果を比較するために固有損失電力 (ILP; 式 10) パラメーターが導入されました。 ただし、このパラメーターの適用可能性も制限されています (サンプルの分散は 0.1 より高く、磁場は飽和以下、周波数は 105 ～ 106 の範囲にあり、熱力学的損失はそれ以下である必要があります)。電源入力へ)56. さらに、このパラメータは、SAR パラメータの磁場 (H) の二次依存性と周波数 (f) の線形依存性を仮定しており、正確ですが、線形応答理論を適用できます57。

線形応答理論 (LRT)、Stoner-Wohlfarth モデル、平衡関数など、磁気誘導温熱を説明するさまざまなモデルが文献で提案されています 58。 超常磁性ナノ粒子の場合、それらによって生成される熱の近似は、Rosensweig によって LRT として提案されました 59。ここで、散逸電力 (P) は次のように表すことができます。

ここで、μ0 は自由空間の透磁率、χ" は複素磁化率の虚数部、H は磁場の強さ、f は磁場の周波数です。さまざまな要因がこのモデルの適用性を制限しますが、最も重要な要因は小さいです。磁場の増加に伴って磁化が線形に変化すると仮定した磁場を適用することができる60. したがって、研究されたマグネタイトナノ粒子におけるLRTの適用可能性が最初に検証されました。磁場が 17.1 kA/m 以下である間は、合成された超常磁性ナノ粒子の挙動を記述するために LRT を適用できますが、その磁場の値を超えると、このモデルは適用できません。これは文献データと一致しています 60この LRT 領域は、すべての合成サンプルと 1.52 ～ 6.61.109 A/ms の H・f 積について得られた結果に従います。したがって、得られた ILP 値 (この領域についてのみ計算) は、他の文献データと比較できます。磁気誘導温熱療法を説明するためにうまく適用できます。

SAR 値に対するマグネタイト ナノ粒子濃度の影響は非線形です 61,62。 したがって、さらなる特性評価のための最適濃度を決定するために 3 つの濃度が測定されました。 典型的な非単調な動作が観察されました (図 S2 を参照)。 最も高い SAR 値は 10 mg/ml の濃度で観察されましたが、コロイド安定性と凝集体サイズの違いにもかかわらず、5 mg/ml のすべてのマグネタイト ナノ粒子 コロイドでは最も低い SAR 値が得られました。 提示された挙動は、単一粒子シナリオ (3 mg/ml 分散液で観察) と Conde-Leboran らによって観察および説明された集合粒子シナリオの間の典型的な遷移です 61,62。

上記によれば、さらなる分析のために 10 mg/ml の濃度が選択されました。この濃度では、比較的高い磁気誘導温熱効果が集合粒子の形成に関連しています。 SAR および ILP パラメータの周波数および磁場強度解析を図 4 および表 2 に示します。見てわかるように、外部 AMF によって生成される温度変化はすべてのサンプルで異なります。 Fe3O4-NH4HCO3 NP のみが、テストされたすべての周波数および磁場強度における超高速の温度上昇を特徴としています。 これは、比較的大きな凝集体直径 (332.73 ± 13.14 nm) と 9.29 ± 1.91 mV に等しい最低ゼータ電位値に関連している可能性があり、凝集体を形成する傾向が高いことを反映しています。 他のサンプルでは、​​特に 386.5 kHz および 17.1 kA/m を使用すると、ゆっくりとした温度上昇が観察されます。 重要なことは、Fe3O4-NH4HCO3 NP についても、テストされた最低の H·f パラメーターで観察された最高の SAR (69.6 ± 5.2 W/g) および ILP (0.613 ± 0.051 nHm2/kg) の値が、わずか 6.6 ∙109 A に等しいことです。 /msである一方、たとえば、Fe3O4-URO NPの場合、最高SARは、H・fが10.4∙109A/msに等しい場合、38.8±1.3W/gにすぎませんでした。 さらに、計算された SAR および ILP 値は、分析されたすべての周波数および磁場範囲において、NH4HCO3 の存在下で合成されたナノ粒子で最も高くなります。 この現象は、集団的な挙動 (超微細ナノ粒子の凝集) に関連している可能性があります。 しかし、磁気ハイパーサーミアの挙動と凝集体サイズの間の変化は複雑であり、さまざまな (時には反対の) モデルが提案されています 63。

Fe3O4-URO NP (a)、Fe3O4-NH4HCO3 NP (b)、および Fe3O4-PEG NP (c) について測定された、濃度 10 mg/ml のマグネタイト ナノ粒子分散液によって引き起こされる温度変化に対する磁場 (周波数および強度) の影響。 ）。

さらに、凝集体サイズと均一な形状（磁場を加えた状態での鎖の形成）の変化も SAR 値に影響を与えます 13。 Abu-Bakr et al.64 によって実行された理論的モデリングは、ナノ粒子のクラスター化により熱効果が減少することを示しています。 同様の知見が 65 で発表されており、Fe3O4-NH4HCO3 NP と Fe3O4-PEG NP の SAR 値の間の変化を説明するために使用できます (PEG の存在下で合成されたナノ粒子は凝集体直径が大きいため、分析された周波数とフィールドでの SAR 値が低くなります)強度の範囲）。 ウロトロピンの存在下で合成されたサンプルの場合、高いコロイド安定性と最小の凝集体サイズに従って、最高の SAR 値を持つことが予想されますが、ここでは観察されませんでした。 この挙動は、磁性流体の磁気挙動の変化に関連している可能性があります。 前述したように、分析濃度が 10 mg/ml に等しい場合、集合粒子シナリオが現れます。 したがって、観察された SAR 値の変化は、単一の超常磁性ナノ粒子によってではなく、凝集体によって生成された熱に関連しています。 図S2に見られるように、凝集体サイズによって生じる変化は線形ではありませんが、Fe3O4-NH4HCO3NP凝集体のサイズはおそらく最適であり、粒子集合シナリオにおける磁気ハイパーサーミア効果が最も高くなります。 その原因となるメカニズムはまだ不明です。 ただし、測定中の凝集体のサイズと形状の進化に関連している可能性があります13。

周期的磁気誘導ハイパーサーミアの場合の同じ磁性流体の再現性をチェックし、図 5 に示します。見てわかるように、最も高い SAR 値を特徴とするサンプル (Fe3O4 -NH4HCO3 NP) は、周期的磁気誘導ハイパーサーミアには使用できません。 ; SAR は 93.17 W/g から 57.06 W/g に減少します。 興味深いことに、最初の 2 回の実行で最大の減少が観察されました (Δ SAR は 17.29 W/g に等しい)。 その後、SAR は約 60 W/g で安定しました。 さらに、磁場によって引き起こされる変化は、指数関数的な挙動から線形の挙動に変化します。 興味深いことに、Fe3O4-PEG NP の場合、変化はそれほど目に見えず、SAR は同様のレベルのままです (たとえば、1 回目の実行では 48.97 W/g、4 回目の実行では 47.04)。 また、温度変化は実験全体において典型的な指数関数的な挙動を示します。 最も低い変化は Fe3O4-URO NP で観察され、SAR は実験全体を通して同じレベルを維持しました。 つまり、平均 SAR は 33.20 ± 1.15 W/g に等しくなります。 ζ 電位が 26.03 ± 0.55 から 9.29 ± 1.91 mV に低下すると、SAR 安定性も低下することがわかります。 この挙動は、外部磁場下でのナノ粒子の凝集に関連している可能性があります。 安定した凝集体が形成された後も、SAR 値は同様の値を保ちます。

濃度 10 mg/ml のマグネタイト ナノ粒子の同じサンプルと一定の代替磁場パラメーター (386.5 kHz、27 kA/m) で誘発された温熱療法の再現性。

この周期誘導性温熱効果の潜在的な応用に注目すると、最も重要な用途の 1 つは薬物放出制御療法です。 たとえば、マグネタイトナノ粒子を熱応答性ポリマーでコーティングして、温度が上昇した場合にのみ薬物が放出されるようにすることができます。 Ferjaouiら4は、2-(2-メトキシ)エチルメタクリレートとオリゴ(エチレングリコール)メタクリレートで構成されるドキソルビシン担持熱応答性共重合体シェルを有するコア/シェルマグネタイトベースのナノ粒子を合成すると、温度が上昇すると、より高い収率で薬物が放出されるナノ構造が観察されます。 磁気誘導ハイパーサーミアによって癌細胞の近くのみで長時間にわたって少量の抗癌剤を制御放出できる可能性は、健康な細胞に対する抗癌剤の毒性を軽減するための別のアプローチとなるはずである。 したがって、安定した再現可能な加熱特性が必要とされる必要があります。 したがって、ΔSAR 値が最も低い Fe3O4-URO NP は、最も高い SAR 値を特徴とする Fe3O4-NH4HCO3 NP よりも優れた選択となります。

磁気温熱療法に影響を与える最も重要なパラメーターの 1 つは、磁場の周波数と強度です。 人間の患者を治療するために初めて商業的に開発された装置は、周波数 100 kHz、磁場強度 18 kA/m66 で動作します。 周波数の選択に関しては、多くの研究で身体の範囲にとってどれが安全であるかが言及されています。 例えば、カーンら。 骨格筋の刺激と深部組織への磁場の浸透を回避するために、50 kHz から 2 MHz の範囲の臨床試験を提案しました67。 他の研究では周波数範囲を 0.1 MHz に制限しており、それを超えると末梢神経の興奮閾値が大幅に上昇する可能性があります。 磁場の強さを選択するには、Hergt と Dutz によって提案された Atkinson-Brezovich 基準または修正版を適用する必要があります 68,69。 修正版によれば、磁気温熱療法が体の小さな部分に限定されている場合、周波数と磁場強度の積は 5・109 A/ms 未満である必要があります。 しかし、アトキンソン・ブレゾビッチ基準は、直径約 30 cm のループを使用して治療を受ける人の不快感のテストに基づいて導入されましたが、その他の基準、特に細胞の機能については実験的にテストされていませんでした 60。 新しい磁気誘導温熱療法がマイクロサイズのインプラントではなくナノ粒子に基づいていることを考慮すると、これらの基準はもう一度改訂される必要があります。 たとえば、Bellizzi et al.70,71 は、新しい基準が Atkinson-Brezovich によって提案された基準よりも 2 桁大きくなる可能性があることを示しました。 さらに、この制限を拡張するさまざまな方法や、コイルの種類や断続的な AMF72 の使用など、健康な組織に対する AMF の悪影響に影響を与える要因が存在します。

したがって、温熱効果に対する磁場の影響は、前述の適用基準に準拠するために、304.7 kHz に等しい固定周波数と 3 つのさまざまな磁場で測定されました。 分析結果を図 6 に示します。見てわかるように、ILP 分析と SAR 分析の両方の場合、テストしたナノ粒子間の違いが見られます。 最も高い SAR および ILP 値は、NH4HCO3 の存在下で合成されたナノ粒子について得られ、最も低い値は Fe3O4-URO を特徴づけました。 H・f積は1.52・109 A/msから4.57・109 A/msに増加しますが、SAR値はすべての場合で増加します。 ただし、ILP の同じ傾向は Fe3O4-URO についてのみ観察されました。 Fe3O4-NH4HCO3 および Fe3O4-PEG NPS の場合、H・f 生成物が増加すると、ILP が減少します。 したがって、高い分散安定性にもかかわらず、Fe3O4-URO NP は超低磁気誘起温熱効果を特徴としており、より高い H・f 値で使用したり、熱応答性物質から薬物を投与するドラッグデリバリーシステムや多機能プラットフォームなどの他の用途に使用したりできます。ポリマー。 純粋な磁気誘起温熱療法にナノ粒子を適用する場合、Fe3O4-NH4HCO3 は、すべての H・f 製品の高い SAR および ILP 値 (この研究で以前に説明したより高い値も) に従って選択する必要があります。

濃度 10 mg/ml の Fe3O4-URO、Fe3O4-NH4HCO3 および Fe3O4-PEG NP 水分散液について決定された SAR および ILP パラメーターに対する H・f 値の影響 (304.7 kHz に等しい一定磁場周波数の場合)。

磁気誘導温熱療法におけるマグネタイトおよびフェライトのナノ粒子の適用性は広く研究されています。 同様の H・f 値の場合、Fe3O4-NH4HCO3 NP の SAR 値は、たとえば SAR が約 3.5 であった正方晶系 Mg0.1Zn0.7Co0.2Fe2O4 および Mg0.15Zn0.65Co0.2Fe2O4 NP よりも高いことがわかります。 3.2・109 A/ms では 7.0 W/g。 しかし、得られた結果は、SAR が 82.7 W/g73 に等しい Mg0.5Zn0.3Co0.2Fe2O4 NP よりもほぼ 2 倍低くなりました。 Kullumadil et al.57 によって報告されたデータに基づいて、より興味深い比較を行うことができます。このデータでは、ILP パラメータが導入され、磁気温熱療法専用のさまざまな市販コロイドの値が計算されています。 彼らがテストしたコロイドの濃度は 50 mg/ml を超えていました。 しかし、ここで得られた、LRTを適用できる低H領域のILP値は、例えば濃度50の市販のBNF-02008、BNF-01708、およびBNF-01808（Micromod）よりも依然として高く、それぞれ 80 および 90 mg/ml (Fe3O4-PEG3 NP および Fe3O4-NH4HCO3 NP の両方)。 Fe3O4 – NH4HCO3 NP の場合、SAR および ILP 値は、H·f 積が低いほど高く (1.52·109 A/ms に相当)、11.8 ± 2.2 W/g および 1.496 ± 0.314 nHm2/kg に相当しました。

ヒト線維芽細胞は組織損傷の再生に関与しているため、さまざまな生物学的プロセスを研究するためのモデル細胞として使用されます。 したがって、それらは医療で使用されるナノ粒子の細胞毒性の指標として使用できます74,75。 ナノ粒子と細胞を24時間インキュベートした後に行われた最初の毒性アッセイでは、試験したすべてのNP濃度において細胞生存率のわずかな減少のみが示されました（図7）。 NP 修飾間に差異は観察されませんでした。 細胞培養の顕微鏡分析により、導入されたすべてのNPが培地から沈殿し、細胞層に沈降したことが明らかになりました（図S3）。 同様のデータは、NP との 48 時間のインキュベーション後に得られましたが、細胞生存率はわずかに減少しました。 NP との 72 時間のインキュベーション後に、AlamarBlue の減少のより顕著な減少が検出されました。 この減少は用量依存性であり、試験した最高濃度の NP で最も顕著でしたが、細胞生存率は対照の未処理細胞の 50% 未満には低下しませんでした (図 7)。 皮膚線維芽細胞に対する毒性について試験したFe3O4 NPの種類間では、いつでも毒性に差はありません。 蛍光顕微鏡で細胞の生存率を視覚化するために、臭化エチジウム (死細胞 - 赤色蛍光) およびフルオレセインジアセテート (生細胞 - 緑色蛍光) による染色を 72 時間で実行しました。 処理されたすべての細胞は生存しているように見えました (緑色の蛍光) (図 8)。

ナノ粒子（Fe3O4-URO NP、Fe3O4-NH4HCO3 NP、Fe3O4-PEG NP）の真皮線維芽細胞に対する細胞毒性を、10 ～ 100 µg の広い濃度範囲で (a) 24 時間、(b) 48 時間、(c) 72 時間後に測定/ml。

NP の存在下で 72 時間培養した後、ナノ粒子で処理した細胞の生存率を FDA/EtBr 染色で視覚化しました。 ナノ粒子で処理された細胞は生きているように見えます (緑色の蛍光)。 赤色蛍光を特徴とする死細胞の陽性対照として、70% EtOH で処理した細胞。

NPが細胞内に進入したかどうかを試験するために、NPで処理した細胞の超微細構造分析を実施しました。 対照の未処理細胞（0 グループとしてマーク）は、各時点（実験の 24、48、および 72 時間）で変化しませんでした。 これらの細胞の超微細構造は、示された時点での各実験グループの基準として採用されました (図 9A、B)。 電子密度の高い物質 (磁鉄鉱ナノ粒子) の多数の綿状粒状パッチがすべての実験グループと時点で検出されました (図 9C-H、S4C-H、および S5C-H)。 膜小胞に蓄積した物質はオートファゴソームに似ていました（図9C、D、G、H）。 この物質は線維芽細胞の外表面近くにも観察され、細胞膜に付着していました。 これらの顆粒は線維芽細胞の細胞質突起に囲まれており、食作用によって細胞質に入りました。 電子密度の高い物質の量はインキュベーション時間に比例しました。 すべての実験グループにおける処理細胞の細胞質構造の分析により、自食構造（オートファゴソーム、オートリソソーム、残存体）の数が徐々に増加していることが明らかになりました。 言及した自食構造を除けば、処理された細胞の超微細構造には他の重大な変化はありませんでした。

TEM で見える線維芽細胞。 (A、B) 0 ～ 72 時間の対照グループ。 (C、D) Fe3O4-PEG – 72 時間の実験グループ。 (E、F) Fe3O4-NH4HCO3 – 72 時間の実験グループ。 (G、H) Fe3O4—URO – 72 時間の実験グループ。 核（n）、ミトコンドリア（m）、RER槽（RER）、貯蔵物質（sm）、液胞（v）、オートファゴソーム（au）、電子密度の高い顆粒（矢印）。 (A) スケール バー = 2,37 μm。 (B) スケール バー = 1,60 μm。 (C) スケール バー = 1,05 μm。 (D) スケール バー = 0.73 μm。 (E) スケール バー = 1,16 μm。 (F) スケール バー = 1,18 μm。 (G) スケール バー = 0.92 μm。 (H) スケール バー = 0.81 μm。

テストされたナノ粒子は、より短いインキュベーション時間で in vitro で細胞に対して無毒であるようであり、高用量の NP では 72 時間後にわずかな毒性効果のみが現れますが（図 7）、テストされたすべての Fe3O4 NP が沈殿したため（図 S3） ）、これらの結果については詳細な議論が必要です。 NP が沈降すると、培養皿の底の NP の局所濃度が増加し、実験で想定されているように、そこにある細胞の NP 濃度ははるかに高くなり、テストした NP の毒性がさらに低いことが示唆されました。 一方で、NP の沈殿により、細胞との相互作用が制限される可能性があります。 沈殿が NP の凝集と沈殿によるものなのか、それとも細胞培養培地化合物との相互作用によるものなのかはわかりません。 培地には、イオン、グルコース、アミノ酸、タンパク質などの多くの有機および無機化合物が含まれています。 イオンの存在が NP の凝集に影響を与える可能性があることが知られています 76。 また、培地中の血清タンパク質、特にアルブミンは NP と相互作用して、NP の周囲にタンパク質コロナを生成する可能性があります。 タンパク質コロナの存在は、NP が細胞膜と直接相互作用するのを防ぎ、その毒性を低下させるため、かなりプラスの効果をもたらします 77。 試験したすべての Fe3O4 NP が沈殿したため、導入された表面修飾は培地化合物との相互作用を妨げませんでした。 沈殿はNPと細胞の相互作用を制限し、毒性が低い理由である可能性があるため、実際に超微細構造分析からNPが細胞表面と相互作用し、エンドサイトーシスによって細胞に侵入すると結論付けることができます。 これは、NP の沈殿にもかかわらず、細胞が NP の影響を受けていることを示唆しており、結果の信頼性を裏付ける可能性があります。 これらの試験は in vitro で行われ、培地中に存在する多くの化合物は血液やリンパなどの体液にも含まれるため、Fe3O4 NP の in vivo 毒性は低いと予測できますが、さらなる研究でこれを検証する必要があります。

NP と細胞膜の相互作用は細胞膜の破壊を引き起こし、急速な壊死性細胞死を引き起こす可能性があります。 超微細構造解析によって明らかになったように、NP は細胞の表面と接触しています。 観察された毒性はゆっくりと現れ、処理した培養物中に死んだ細胞の蓄積は観察されませんでした。 したがって、壊死は除外されました。 PEG コーティングによる毒性軽減の主なメカニズムは、細胞膜の破壊を防ぐことです 28。 したがって、Fe3O4-PEG NPの毒性が低いのは、ナノメートルポリマーコーティングの存在による可能性があります（図1gを参照）。 すべての修飾 NP の毒性レベルは同じであるため、これは、NH4HCO3 および URO 修飾が毒性低減において PEG と同等に機能することを示唆しています。

毒性は高用量の NP でのより長いインキュベーション時間の後にのみ現れるため、細胞内の NP によって引き起こされる損傷の蓄積によって生じる可能性があります。 鉄ナノ粒子は、適切な状態にあると、フェロトーシスと呼ばれる特定の種類のプログラム細胞死を引き起こす可能性があります78。 FDA/EtBr 二重染色では死細胞数の増加が示されなかったので (図 8)、AlamarBlue 減少の減少には細胞死以外の理由があります。 超微細構造分析により、処理された細胞におけるオートファジープロセスの強力な誘導が明らかになりました（図9、S4、およびS5）。 オートファジーは、損傷した細胞小器官が分解され、細胞の再生が可能になる生理学的プロセスです。 空腹やストレスに反応してオートファジープロセスの増加が観察されます。

細胞におけるオートファジーの誘導は、多くの種類の NP について報告されています。 オートファジーは NP の毒性において二重の役割を果たしていると仮定されています。 強力なオートファジーがオートファゴソーム内にNPを隔離し、細胞内の他の細胞小器官と相互作用するのを防ぐことにより、オートファジー細胞の死滅と保護につながる可能性があるため、陰性であり、毒性を引き起こします79,80。 それにもかかわらず、オートファジープロセスは細胞内の代謝プロセスを変化させます81。 したがって、アラマーの減少の減少は、NPで処理された細胞における集中的なオートファジーに起因する可能性があります。 集中的なオートファジーは細胞の成長と増殖を阻害します。 したがって、レサズリン減少の低下は、細胞増殖の減少の影響である可能性があります。 細胞増殖の違いが代謝アッセイで可視化されるまでにはさらに時間がかかるため、これは可能性が高くなります。 NP によるオートファジー誘導の正確な機構は依然として不明であるため、Fe3O4 NP は真皮線維芽細胞における活性酸素種 (ROS) の生成を増加させ、酸化ストレスを引き起こすことが注目されています 82。 細胞構造における ROS によって引き起こされる損傷は、オートファジーを誘発する可能性があります 75。 Fe3O4 NPで処理した細胞の酸化ストレスマーカーをテストしたことはありませんが、オートファジーの誘導は培地中のNPの存在に対する細胞反応であることは確かです。 したがって、NP 毒性におけるオートファジー誘導の全体的な役割を調査する必要があります。

前に述べたように、毒性は細胞内部のストレスに影響を与えるようです。 NP はエンドサイトーシスを通じて細胞に侵入するため、さまざまな生物学的プロセスや酵素によってその化学的および生理学的特性が変化し、細胞に侵入すると毒性が高まる可能性があります。 導入された修飾が生物学的構造においてどの程度安定しているかは不明であるが、細胞が試験したすべてのNPに同様に反応するという事実は、オートファジーがNPのコアのみに依存していることを示唆している。 これを確認するには、さらなる研究で細胞内のマグネタイトナノ粒子の物理的および化学的変化を研究する必要があります。

トリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールで官能化された超微細な超常磁性球状マグネタイトナノ粒子を、ポリオール法を使用して合成することに成功した。 ウロトロピンを使用すると、10 mg/ml という高濃度レベルであっても、水分散液のコロイド安定性が大幅に向上することが確認されました。 ナノ粒子のサイズの差は無視できますが (最小の Fe3O4-NH4HCO3 NP では 8.69 ± 1.44 nm、最大の Fe3O4 - URO NP では 10.04 ± 1.5 nm)、磁気誘導温熱効果は使用するナノ粒子の種類に依存します。 この挙動は、凝集体サイズとゼータ電位値の違いに関連しています。 Fe3O4-NH4HCO3 NP のみが、テストされたすべての周波数および磁場強度における超高速の温度上昇を特徴とし、これは低い H·f 積値で非常に顕著です。 6.6 ∙109 A/ms では、これらのナノ粒子は最も高い SAR (69.6 ± 5.2 W/g) 値を示しましたが、コロイド安定性が最も高い Fe3O4-URO NP の SAR は 13.4 ± 2.0 W/g でした。 残念ながら、NH4HCO3 の存在下で合成されたこれらのナノ粒子は、効率が低下するため、周期誘導温熱療法には使用できません。 これらの損失は Fe3O4-URO NP では観察されず、平均 SAR は 33.20 ± 1.15 W/g でした。

さらに、LRT は低 H 電界領域 (最大 17.1 kA/m) にも適用できます。 この発見に基づいて、本明細書で合成されたナノ粒子は、はるかに高い（８倍さえも）濃度の一部の市販の分散液よりも高いＩＬＰ値を特徴とする。 細胞毒性試験では、3 種類のナノ粒子すべてについてヒト線維芽細胞に対する毒性に差はなく、ナノ粒子濃度が高く、線維芽細胞との相互作用時間が長い場合に最も高い毒性が観察されました。 また、超微細構造分析により、自食構造の数が徐々に増加することを除けば、ナノ粒子が線維芽細胞に大きな影響を与えないことが確認されました。 さらに、さまざまな修飾剤の存在下で合成されたマグネタイトナノ粒子は同様に細胞表面と相互作用し、エンドサイトーシスによって細胞に侵入すると結論付けられました。

現在の研究中に生成された、および/または研究中に分析されたデータおよび資料は、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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この研究は内部情報源によってサポートされました:Łukasiewicz Research Network—Institute of Non-Ferrous Metals 自身の研究、レポート番号 8163/21。

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エイドリアン・ラドン、アグニエシュカ・チュラシュキェヴィチ、アレクサンドラ・コラノ＝ブリアン

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アグニエシュカ・ヴロダルチク & ウカシュ・シエロン

カトヴィツェのシレジア大学、生物学、バイオテクノロジー、環境保護研究所、Bankowa 9、40-007、カトヴィツェ、ポーランド

マグダレナ・ロスト=ロシュコフスカ & ルカシュ・チャイェツ

チェンストコヴァ工科大学物理学科、Armii Krajowej 19, 42-200, チェンストコヴァ, ポーランド

ピョートル・ゲバラ

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スタニスワフ・ヴァツワヴェク

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エイドリアン・ラドンへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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ラドン、A.、ヴウォダルツィク、A.、シエロン、Ł. 他。 超微粒子マグネタイトナノ粒子の磁気誘導温熱と生体適合性に対するポリオール法における修飾剤の影響。 Sci Rep 13、7860 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-34738-z

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受理日: 2023 年 5 月 6 日

公開日: 2023 年 5 月 15 日

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